Smulders được sinh ra tại Vancouver, British Columbia, là con gái của một người cha gốc Hà Lan và người mẹ gốc Anh. Tên của cô được đặt theo tên của bác cô, cũng là người mà cô đặt nghệ danh mình theo thành "Cobie".[3]

Ban đầu Smulders tham gia trong ngành người mẫu, ngành mà theo cô từng chia sẻ là "ghét nó", cô nói thêm về trải nghiệm khiến mình lưỡng lự khi theo đuổi nghề diễn viên: "Bạn có biết khi tôi đi vào những căn phòng ấy và tôi có cho mình một trải nghiệm khó quên khi nhiều người đánh giá tôi chỉ bằng vẻ bề ngoài trong một khoảng thời gian rất dài và đôi lúc tôi cảm thấy mình đã vượt qua chuyện đó rồi. Nhưng rồi sau đó, tôi lại 'Ôi không, tôi lại phải trình diễn nữa rồi. Tôi phải làm thật tốt, và tôi phải có tiếng nói riêng cho riêng mình, và tôi phải biết suy nghĩ ngay từ bây giờ'".[4]

Sau khi từ bỏ nghề người mẫu, cô đăng ký tại trường Đại Học Victoria để học ngành sinh vật hàng Hải. Trong suốt mùa hè đó, cô cũng tham gia các lớp học diễn và bắt đầu theo đuổi sự nghiệp diễn viên.[5]